Problématique / Besoin :
Le stéarate de magnésium, un solide cireux lamellaire (plaqueux), est un excipient largement utilisé en technologie pharmaceutique. Principalement, le stéarate de magnésium est ajouté à une formulation afin de modifier le comportement de compactage et de réduire les forces d'éjection des matrices de comprimés et est disponible dans une gamme de qualités ayant une surface spécifique similaire ou différente. Le NOVAtouch est idéal pour les mesures de surfaces spécifique selon USP <846> Méthode II (méthode volumétrique) et le calcul BET bien connu qui y est décrit.
Méthode utilisée / Réponse apportée :
1. Pourquoi mesurer la surface du stéarate de magnésium ?
La surface spécifique de tout solide se rapporte à la morphologie de ses particules, y compris la porosité, le rapport d'aspect et la finesse, et peut être indicative de son historique de fabrication et thermique et de son adéquation à une application spécifique. La forme physique préférée du stéarate de magnésiuma une structure lamellaire qui a une faible force de cisaillement, conférant ainsi un moyen de lubrification à sec entre une poudre compactée et les parois d'une matrice de comprimé, lorsqu'elle est correctement mélangée avec l'ingrédient pharmaceutique actif et d'autres excipients. Cependant, il est également largement hydrophobe et peut conférer des effets indésirables au profil de dissolution d'une forme posologique solide. Les formulations pharmaceutiques sont optimisées en ce qui concerne à la fois la lubrification efficace et la biodisponibilité souhaitable, qui peuvent être mutuellement contre-productives. La surface spécifique du stéarate de magnésium de qualité pharmaceutique est formellement reconnue comme une caractéistique importante et son analyse est formalisée dans monographe USP "Stéarate de magésium". La méthode analytique est décrite dans le chapitre USP <846> ainsi que les conditions spécifiques au stéarate de magnésium énoncés dans la monographie susmentionnée.
2. Quel instrument est utilisé ?
Pour cette analyse, conformément à la méthode USP <846> II, l'analyseur de sorption de gaz NOVAtouch est recommandé. Cet instrument a intégré des stations de préparation d'échantillons pour le dégazage de l'échantillon afin de préparer la surface à analyser, comme décrit dans la méthodologie susmentionnée. L'analyse sur un ensemble d'échantillons peut se poursuivre tout en dégazant l'ensemble d'échantillons suivant. Le NOVAtouch est disponible avec un logiciel compatible CFR 21 Part 11 pour garantir l'intégrité des données analytiques et se conformer aux réglementations alimentaires et pharmaceutiques de nombreux pays.
3. Quels échantillons sont testés ?
Des échantillons commerciaux de stéarate de magnésium ayant des surfaces inconnues ont été analysées pour déterminer la plage P/P0 linéaire appropriée et s'il répond en fait aux exigences de la méthode USP. Pas toutes les qualités de stéarate de magnésium et certainement pas toutes les marque du matériel se comportent de manière identique à cet égard. Les deux échantillons utilisés pour cette évaluation de la robustesse provenaient du même fabricant et représentait deux lots de même matériau.
4. Mesure des échantillons
La monographie indique que des points de données compris entre 0,05 et 0,15 P/P0 doivent être utilisés; cependant, si le tracé BET résultant n'est pas suffisamment linéaire, une plage différente peut être prise mais doit être clairement indiquée lors du rapport des résultats. Dans cette étude, onze points de données ont été programmés pour être mesurés sur la plage nominale de 0,05 à 0,30 P/P0, car le comportement exact de ces échantillons n'était pas connu à l'avance. Trois plages spécifiques de P/P0 ont ensuite pu être extraites pour évaluer la robustesse de la méthode.
Préparation des échantillons
Selon la monographie USP, les échantillons ont été dégazés à 40°C sous vide, pendant 2 heures dans une cellule d'échantillon pré-pesée qui sera égalemen utilisée pour la mesure. La tige de remplissage n'est pas insérée dans la cellule lors du dégazage, uniquement pour l'étape de mesure proprement dite. Après dégazage, la cellule d'échantillon est remplie d'azote et refroidie à température ambiante tout en étant bouchée. Le poids de l'échantillon sec est déterminé par différence avec le poids de "tare" à vide de la cellule d'échantillon enregistré précédemment.
Analyse de l'échantillon
Le NOVAtouch peut fonctionner avec des cellules d'échantillonnage pré-calibrées, évitant ainsi l'utilisation d'hélium gazeux, ou peut fonctionner en mode de volume vide d'hélium classique. Dans ce cas, le mode hélium a été choisi pou aider à comprendre la sensibilité des échantillons aux changements morphologiques. En effet, il existe un certain nombre de facteurs supplémentaires qui peuvent influencer le résultat final en fonction de la sensibilité d'un échantillon de stéarate de magnésium donné à son temps de refroidissement à la températre de l'azote liquide.
5. Résultats
Pour les deux échantillons, la surface spécifique BET (SSA) a été calculée en utilisant (i) toute la plage des valeurs P/P0 mesurées, (ii) la plage nominale indiquée par la monographie USP et (iii) une méthode logicielle automatique basée sur la valeur la plus élevée du degré de linéarité dans le tracé BET. La linéarité dans chaque plage (coefficient de corrélation, r) plus la constante BET "C" ont également été évaluées automatiquement par le logiciel dans le cadre du calcul et du rapport BET.
Dans les deux cas, les résultats BET pour les trois plages calculées montrent une stabilité remarquable sur toute la plage de valeurs expérimentales utilisées dans le calcul. Dans tous les cas, le coefficient de corrélation satisfait à l'exigence minimale USP <846> de 0,9975 qui dénote une corrélation de ligne appropriée dans le tracé BET. Néanmoins, la plage nominale indiquée par la monographie du stéarate de magnésium montre une linéarité légèrement augmentée (malgré le petit nombre de points utilisés - ce qui est toujours conforme à l'USP <846>). La valeur habituelle de "C" pour le stéarate de magnésium est de 14, et là encore, la concordance la plus proche avec celle-ci provient des données comprises dans la plage nominale, même si tous les résultats montrent une concordance remarquablement bonne dans les attentes. Il convient de noter que cette étude a non seulement déterminé la surface spécifique BET de deux échantillons étroitement liés, mais a également démontré que leurs morphologies étaient remarquablement résistantes au changement lorsqu'elles étaient exposées à la température extrême de l'azote liquide. Ceci est cohérent avec les surfaces assez faibles qui suggèrent en elles-mêmes une forme assez stable du matériau.
6. Effet des paramètres expérimentaux
De nombreux paramètres et conditions expérimentaux peuvent être ajustés pour améliorer la qualité des données tout en restant dans les lignes directrices de l'USP <846>. Certains d'entre eux sont discutés ici pour fournir des conseils à l'utilisateur. Type de cellule d'échantillon : pour faciliter le chargement et le vidage de l'échantillon dans et depuis la cellule, une cellule souche de 9 mm ou 12 mm doit être utilisée et du type "gros bulbe" pour améliorer le refroidissement rapide et l'équilibrage de l'échantillon. L'échantillon doit être réparti autour des parois de l'ampoule en tournant simplement la cellule, en particulier immédiatement avant de commencer l'étape de mesure. Cela garantit le meilleur avec la cellule, donc un refroidissement plus rapide dans l'azote liquide. Masse de l'échantillon : la monographie n'indique pas une masse d'échantillon spécifique à utiliser, mais typiquement 0,5 g à 1,5 g sont prélevés en fonction de la surface spécifique prévue. Si possible, il est préférable qu'il y ait 2 à 5 m2 de surface totale dans la cellule. Des masses d'échantillons inutilement importantes entrainent des temps d'analyse excessifs, ce qui peut entrainer des changements liés à la température/au temps dans la morphologie du stéarate de magnésium, et donc sa surface.
Mode de dégazage : Il est acceptable de préparer l'échantillon sous un flux de gaz de purge inerte sec (comme l'azote ou l'hélium) ou par évacuation pendant le temps requis.
Mode opératoire : L'utilisation de cellules pré-calibrées (mode NOVA) permet de réduire le temps d'immersion de l'échantillon dans l'azote liquide. Par conséquent, pour les échantillons sensibles, ce mode doit être choisi, auquel cas l'opérateur doit connaitre la densité réelle de l'échantillon et la saisir lorsqu'il y est invité, ou sélectionner "mesurer le volume" comme méthode de correction de l'étalonnage des cellules vides. L'utilisation d'hélium élimine le besoin d'étalonnage de la cellule et de connaissance de la densité de l'échantillon.
Délai thermique : Le temps pendant lequel l'échantillon est pré-refroidi avant le début de la phase de mesure réelle est réglable. Des durées plus longues garantissent un équilibre thermique complet et des résultats de la plus haute qualité, mais réduisent le débit d'échantillons. De plus, ce temps peut augmenter le risque de changement morphologique. Des temps plus courts évitent l'effet négaif d'un temps trop long dans l'azote liquide, mais peuvent conduire à des gradients de température dans l'échantillon et à une non linéarité dans les données BET. Un compromis raisonnable consiste à saisir le temps combiné basé sur 30 secondes par gramme par échantillon, avec pas moins de 60 secondes au total. Par exemple, 3 échantillons de 0,5 g chacun peuvent être analysés avec une confiance raisonnable si un temps de 60 secondes est utilisé. Cependant, 3 échantillons de 1,5 g chacun nécessitent pas moins de 135 secondes.
Tolérance de pression d'équilibre : une tolérance suffisamment stricte doit être définie pour les données équilibrées sans provoquer de retard excessif. Une valeur de 0,05 torr est raisonnable dans la plupart des cas.
Temps d'équilibrage : étant donné que l'équilibre est détecté par l'instrument lorsque le changement de pression au cours du "temps d'équilibrage" est inférieur à la "tolérance de pression d'équilibre", ce temps détermine la vitesse à laquelle la pression change. Un temps trop long allongera inutilement le temps total d'analyse et, dans le cas de certains échantillons, favorisera le changement morphologique. 0,1 torr en 60 secondes est le même taux que 0,05 torr en 30 secondes, mais cette dernière condition est en fait remplie plus tôt, mais plus sensible au signal bruité.
Délai d'équilibrage : si l'échantillon change pendant l'analyse, sa surface a tendance à augmenter et l'équilibrage peut prendre encore plus de temps que la normale. Ce délai d'attente réduit le processus et entraine l'exécution de l'analyse à un rythme plus raisonnable. La valeur du délai d'attente est généralement le double de la valeur du temps d'équilibrage.
Type P0 : P0, la pression de saturation du gaz d'analyse à la température d'analyse, est nécessaire pour calculer la surface car elle repose sur la relation entre la quantité de gaz adsorbé et P/P0, la pression relative du gaz. La méthode BET est très tolérante aux petites incertitudes dans la valeur P0, donc une détermination très précise de celle-ci n'est pas nécessaire. Plutôt que de laisser le NOVAtouch mesurer P0 pendant que l'échantillon est dans l'azote liquide, les modes "P0 Calculate" ou "P0 Entered" sont recommandés.
Pression de transition : la vitesse globale à laquelle le NOVA évacue le ou les échantillons est déterminée par la pression de transition d'une évacuation fine (lente) à grossière (rapide). La plupart des stéarates de magnésium sont quelque peu "collants" et ne présentent généralement pas de problème d'élutriation.
7. Conclusion
Le NOVAtouch LX4 est parfaitement adapté pour mesurer la surface du stéarate de magnésium de qualité pharmaceutique conformément aux exigences strictes de l'USP <846> (une norme harmonisée) et de la monographie USP, lorsqu'il est utilisé dans le cadre des directives énoncées dans ce rapport. Il est également possible de déterminer la stabilité morphologique d'un échantillon donné, ce qui peut être utile lors de la sélection d'une certaine qualité de matériau pour une fonctionnalité particulière lors de la formulation et de la mise en comprimés.
